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    • 15年磨一剑华人生物学家找到了针对癌症扩散的完美靶点

      15年磨一剑华人生物学家找到了针对癌症扩散的完美靶点插图

      癌症生物学家Yibin Kang花了超过15年的时间来研究一个鲜为人知但却致命的基因,即MTDH,或称metadherin,它以两种重要的方式使癌症发生–而且现在可以在小鼠和人体组织中用一种有针对性的实验性治疗方法使其失效,大约几年后就能开启人体试验。他的两篇论文刊登在最新一期的《自然·癌症》上。

      你不可能找到比这更好的药物靶点。”路德维希癌症研究所普林斯顿分部的主要研究人员之一、普林斯顿大学的Warner-Lambert/Parke-Davis分子生物学教授Kang说:MTDH对大多数主要的人类癌症都很重要,对正常细胞并不重要,而且它可以被消除而没有明显的副作用。

      在我们今天背靠背发表的两篇论文中,我们确定了一种化合物,表明它对癌症有效,并表明它与化疗和免疫疗法相结合时非常、非常有效,Kang说。尽管转移性癌症很可怕,但通过弄清楚它们是如何工作的–弄清楚它们对某些关键途径的依赖性,如MTDH–我们可以攻击它们,使它们容易接受治疗。

      多年来,Kang一直专注于转移–这一术语指癌细胞从身体的一个地方扩散到另一个地方的能力–因为他知道,转移使癌症变得很致命。虽然99%的乳腺癌患者在诊断后五年内存活,但根据美国国家癌症研究所的最新数据,如果癌症已经转移,则只有29%的患者可以存活。

      Kang实验室的副研究员、两篇论文的第一作者Minhong Shen说:转移性乳腺癌每年在美国造成4万多人死亡,而且患者对标准治疗方法反应不佳,如化疗、靶向治疗和免疫治疗。我们的工作确定了一系列的化合物,可以显著提高转移性乳腺癌小鼠模型的化疗和免疫治疗反应率。这些化合物具有巨大的治疗潜力。

      “Kang和团队找到了一把钥匙,开启了解决癌症转移这一挑战的可能方案,这是癌症导致死亡的主要原因,路德维希癌症研究所的科学主任Chi Van Dang说,他的团队还能够设计出一种小分子来中和癌症的这种致命特性。虽然这是在临床前研究中实现的,但我个人希望他们的策略有一天会改变癌症患者的生活。

      Kang也持有同样的希望。虽然很多被诊断为早期乳腺癌的妇女可通过手术和治疗基本治愈,但对一些人来说,也许5年、10年、15年、20年后,他们会复发,且往往是转移性复发,这是个定时炸弹。而对于科学家来说,这是一个谜。为什么你会有两个一样的早期癌症患者,但他们的结果却非常不同?

      我们一直在寻找

      2004年,也就是Kang来到普林斯顿的同一年,MTDH首次被确定为参与转移性小鼠乳腺肿瘤的一个基因。这个基因很少受到关注,直到Kang在2009年发表了一篇重要的论文,该论文显示MTDH在30-40%的乳腺癌患者的肿瘤样本中被扩增–这意味着与正常细胞相比,它产生的MTDH蛋白的水平异常高,并且它驱动着这些肿瘤的转移和化疗抵抗。

      这一发现引起了世界各地媒体的关注。

      当时有很多人都很兴奋。'哇,我们发现了一个与不良后果有关的转移基因!'。下一步是什么?我们能瞄准它吗?这是一个大问题,因为在当时,没有人知道这个不起眼的、鲜为人知的基因是如何工作的。它与任何其他已知的人类蛋白质没有相似之处。我们不知道它对正常的生理学是否重要。

      他的团队的研究继续进行,他们在2014年发表的一系列论文表明,MTDH对于癌症的繁荣和转移至关重要。没有该基因的小鼠生长正常,表明它对正常生活并不重要。而且关键的是,如果这些小鼠真的得了乳腺癌,它们的肿瘤明显减少,而且这些肿瘤没有转移。

      Kang的团队很快发现,对前列腺癌也是如此,然后是肺癌和结直肠癌。其他团队证实了肝癌和许多其他癌症的类似结果。

      所以基本上,在大多数主要的人类癌症中,这个基因对于癌症的发展和与癌症有关的所有可怕的事情都是必不可少的,然而它似乎对正常发育并不重要。小鼠在没有这个基因的情况下也能生长、繁殖和正常生活,所以我们知道这将是一个伟大的药物目标。

      大约在同一时间,MTDH的晶体结构显示,该蛋白有两个手指状的突起,依偎在另一种蛋白SND1表面的两个口袋里,就像两个手指伸进保龄球的孔里,Kang说。他们的实验显示了MTDH和SND1之间的相互依赖是多么的密切。

      这给研究人员提供了一个如何解决MTDH的想法,他们一直无法正面关闭MTDH:如果他们能够破坏与SND1的联系,这将中和MTDH的危险影响。他们仔细研究了小分子筛选中心——位于普林斯顿大学化学系的化合物库——的分子,直到他们找到一个能够填补两个口袋–那些保龄球孔–中的一个的分子,从而阻止蛋白质的互锁。

      我们从晶体结构中知道锁孔的形状是什么,所以我们一直在寻找,直到我们找到钥匙,Kang说。

      Kang说得很简单,但找到正确的化合物是令人难以置信的挑战,筛选工作花了两年时间,没有任何进展,直到有一天,我们在高通量筛选检测平台上看到了一个显著的信号转变。在那一刻,我们知道这个化合物确实存在,而且我们找到了它!

      在确认MTDH将是一个很好的目标十多年后,他们终于找到了银制子弹!

      因为尽管表明出生时没有MTDH的小鼠对癌症有抵抗力,但这并不能帮助病人,他们的基因无法被改写。

      针对癌症的两种机制,没有副作用

      Kang和他的同事们已经证明,MTDH有两个主要机制:它帮助肿瘤在其生长过程中或在化疗治疗下通常经历的压力下生存,另外,它还能抑制来自被肿瘤入侵的器官的免疫警报。

      我们的免疫系统是为防御而不是进攻而设计的:如果它不知道一个细胞是入侵者或正在受到攻击,它就不能提供帮助。MTDH-SND1二重奏抑制了将癌细胞的危险信号呈现给免疫监视系统的途径。

      现在,通过这种药物,我们重新激活了警报系统。随后,该药物使肿瘤更容易受到化疗和免疫疗法的影响。

      在内部,肿瘤细胞需要MTDH来生存,而在外部,它需要它来躲避免疫系统。因此,现在有一种药物可以使癌细胞的这两个重要机制–生存和逃避–失效。而最重要的是,也是最好的:两种机制攻击肿瘤,对正常组织的副作用非常少,而且最最最重要的是,这不是针对一种特定的癌症,而是针对所有主要种类的癌症。

      Kang来自中国农村,一个沿海小渔村。他将艰苦的实验室工作比作他参加的耐力运动。研究就像一场马拉松:它可能是枯燥和孤独的,而且你还没有拉拉队。他在今年8月完成了半程铁人三项,上周参加了亚利桑那州铁人三项比赛。

      Kang既是一个纯粹的科学家,因热爱而追求知识;又是一个应用科学家,寻求非常现实的问题的解决之道。他说,这使得找到MTDH的治疗方法在多个层面上令人满意。这个基因对各种不同的癌症都非常重要,通过突变一个单一的氨基酸,我们可以消除其促进肿瘤的功能。没有什么比这更纯粹的了。这项工作是生物化学和遗传学的最美形式。

      Kang和他的团队正在努力优化该化合物,以实现更高的亲和力和更低的有效药物剂量。他说:我希望我们能在两到三年内准备好对人类患者进行临床试验。就生物学而言,我认为我们只是开始触及表面。我预见到还有十年的发现工作,所以,传奇还在继续。

      广东·东莞
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