研究强调了无序蛋白质相互作用在基因表达中的作用

由贝勒医学院和捷克科学院的研究人员领导的一个团队发现了基因表达是如何编排的一个新谜团。发表在杂志上科学这项发现揭示了一种新的机制，协调细胞内控制基因表达的组件的组装。该机制不仅对正常细胞功能至关重要，而且与癌症、神经退行性变和艾滋病毒感染有关，并可能为治疗这些疾病提供新的方法。

“以前的大多数研究都集中在特定的细胞成分上基因完全打开或关闭，”共同通讯作者、贝勒大学精准环境健康中心分子和细胞生物学助理教授h .考特尼·霍奇斯博士说我们的工作揭示了一个新的视角——调节基因表达速率的蛋白质也可以在许多不同的环境中共同微调表达水平。我们发现了一种将这些蛋白质聚集在一起并在健康和疾病中发挥广泛作用的机制。”

在之前与比利时库鲁汶大学同事的合作中，该团队研究了白血病和艾滋病毒感染中的蛋白质相互作用，特别是那些由称为TFIIS N末端结构域(TNDs)的蛋白质区域介导的相互作用。在目前的研究中，研究人员扩展了对肿瘤坏死因子的研究，并在许多其他蛋白质中发现了它们。

“无论我们在哪里寻找，我们都发现了这些结构域，特别是在调节转录延伸的机制中，这是所有人类细胞中基因表达的第一步之一。转录延伸是一个复杂的细胞过程，涉及许多不同的蛋白质一起工作，”第一作者Katerina Cermakova博士说，他是霍奇斯实验室的博士后。“我们发现，TNDs是所有转录延伸因子中最丰富的结构元件。一旦你寻找它们，你会发现所有参与转录延伸的重要蛋白质复合物都有一个TND，或者结合一个有的蛋白质。”

先前的工作向研究人员表明，肿瘤坏死因子就像其他蛋白质区域的对接平台，特别是被称为TND相互作用基序(TIMs)的小部分非结构化蛋白质。

蛋白质具有组织良好的三维结构片段，但许多蛋白质也有缺乏这种组织的片段。这些无序或无结构的区域通常是功能性的。

“这些非结构化区域的一个显著特点是它们作为分子的不寻常行为，”合著者瓦克拉夫·维维尔卡博士说，他是捷克科学院(IOCB·布拉格)有机化学和生物化学研究所的结构生物学家和小组组长。“想象一下，TIM是一根一端松散的绳子，移动起来就像被飓风吹动一样。但当它找到它的TND伙伴时，绳子就会卷起来，紧紧抓住TND，让它紧紧抓住。”研究人员表明，这种依恋在基因表达的早期阶段起着重要作用。

“我们首先确定TNDs和TIMs在‘试管’类型的实验中结合在一起，但看到它们在活细胞中相互结合，这确实令人兴奋，验证了我们在活系统中观察到的相关性，”Cermakova说。”我们还确定TND-蒂姆相互作用是高度特异性的.”

贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心的成员霍奇斯说:“我惊讶地看到，IWS1，一种以前被认为是转录延长机制中的次要参与者的蛋白质，充当了这些因素的中心组织者。

Veverka说:“我们发现IWS1利用特定的and蒂姆相互作用来同时协调许多转录调节因子的活动，使其看起来像交响乐中的指挥，使所有因素保持和谐和紧密的工作关系。

研究小组还探索了破坏单一非结构蛋白质区域对大脑和谐的影响转录延伸过程。

霍奇斯说:“当我们破坏甚至一个单一的非结构化区域时，数百个具有重要功能的基因都被改变了。“基因表达的第一步开始了，但暂停了，无法完成，妨碍了基因的高效表达。”

这项研究强调了无序的未被重视的作用蛋白质互动是基因表达和其他复杂的生物功能。这些发现也有助于更好地理解诸如癌症、病毒感染，神经发育障碍以及这些因素被破坏的潜在的其他条件。肿瘤坏死因子和肿瘤坏死因子可能是改善这些疾病治疗的重要新靶点。